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科学家通过CRISPR-Cas9技术筛选出628个癌症治疗靶点

靶向治疗可选择性地杀伤癌细胞,而对健康组织不产生影响。选择好的药物靶点是成功开发这类疗法的重要一环。近几年,CRISPR已成为用于肿瘤药物靶点发现的独特工具,可用来突变、抑制或激活任何目标人类基因。

近日,来自英国的科学家们报道了一项重大成果:利用CRISPR-Cas9基因边际技术,研究人员筛选30种癌症类型324种癌症细胞系中的18009个基因,并开发出一种优先考虑癌症药物靶点的基因评分计算框架,研究团队最终确定了628个独特的优先靶点,包括泛癌靶标基因和癌症类型特异基因。

他们根据可操作性(tractability)将628个最有前途的靶点分成了3组。

1组由已批准抗癌药的靶点或一些处于临床或临床前开发阶段的候选药物的靶点组成,共计40个。2组包含277个优先靶点,目前没有针对这些靶点的药物在临床开发阶段,但有证据支持这些靶点的可操作性。3组包含311个优先靶点,目前没有信息或缺乏信息支持它们的可操作性。

在这些靶点中,WRNWernersyndrome RecQ helicase,一种解旋酶,通过解开基因组的双螺旋结构来帮助细胞复制或读取DNA)在多种不同癌症类型中的可操作性得分均较高。

该研究利用CRISPRRNAi技术调查了近千个癌细胞系,结果发现,73%MSI癌细胞系依赖WRN;相比之下,MRN缺失对非MSI癌细胞系的影响相对较小。研究还发现,抑制WRN的表达可显著延缓小鼠MSI癌症的生长。

科学家们表示,健康、基因稳定的细胞很能承受WRN的缺失,表明阻断WRN的药物应该主要影响依赖WRN的癌细胞,但对正常细胞相对无害。此外,虽然遗传性WRN缺失会导致一种叫做Werner综合征的疾病,但症状的出现需要几十年的时间。这也表明,通过干扰WRN来抗癌是可行的。另一方面,MSI很显然可以作为靶向WRN疗法的生物标志物。由于目前还没有直接靶向WRN的药物,研究者们希望这些证据能推动WRN抑制剂的研发,用于治疗含MSI的肿瘤。