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预防癌症新途径!

    我们每年依然的数百万肿瘤患者在遭受着巨大的病痛折磨和治疗之苦。在这种情况下专家经过十余年研究发现:DNA是由碱基对按照一定顺序排列在一起构成,很多外界因素都会致使DNA链断裂,在碱基重组过程就会出现DNA碱基排列错误,细胞就会突变,因此产生肿瘤细胞;同时肿瘤DNA也会断裂,在重组过程中大多会形成肿瘤的复制、转移。

                       


我们知道DNA链断裂是癌症的元凶如何有效的修复DNA链呢

近日,著名学术期刊《Nature Genetics》发表的一篇文章表示科学家们发现了CRISPR/Cas9的第三条作用途径!而且这条途径中还存在可以修复断裂的DNA双链的关键蛋白!这对CRISPR/Cas9技术的进一步发展至关重要!

CRISPR/Cas9是对DNA链进行切割和再修复,是DNA再修复的两条常见途径。

DNA链断裂后,CRISPR/Cas9有两个选择,要么直接添加碱基,破坏原有基因功能,通过沉默基因实现基因敲除,要么利用单链DNA模板,引入新的序列,对基因进行编辑。

这就是所谓的“非同源性末端接合(NHEJ)”与“同源介导修复(HDR)”。这两种途径存在很大的问题-一些DNA断裂后无法或难以及时修复,这也是日益喧嚣的“CRISPR/Cas9安全问题”的缘由之一。

那么,为什么NHEJHDR无法完全修复所有切割后的DNA链呢?这就要怪CRISPR/Cas9系统的“动态平衡”了。这就像一个可逆的化学方程,当基因编辑进行一段时间后,切割和修复过程就会自行达到平衡,这也是所谓的“饱和”问题。

而平衡后,尚有已断裂的DNA无人修复,从而导致一些基因功能的缺失。因此,要解决DNA断裂问题,就是要让这个平衡方程向修复方向最大程度倾斜,而加州大学伯克利分校的研究人员们发现的CRISPR/Cas9新途径-Fanconi贫血途径就有此功能。

Fanconi贫血途径涉及21种不同的蛋白质,这些蛋白质的任何相关基因受损,都与一种罕见贫血症-Fanconi贫血症息息相关,此次研究人员关注的是Fanconi贫血途径与CRISPR/Cas9的关系。

他们利用CRISPR干扰(CRISPRi)的技术对超过2000个基因进行切割,发现Fanconi贫血途径中的FANCD2蛋白可长期存在于CRISPR/Cas9产生的双链断裂位点上,调节FANCD2蛋白可以提高HDR频率

也就是说,FANCD2蛋白可以打破CRISPR/Cas9系统存在的切割-修复平衡,使平衡向修复方向倾斜,提高基因编辑效率,降低不良反应。

Fanconi贫血途径并不作用于NHEJ,而是通过提高HDR效率将修复转向单链模板修复。Fanconi贫血途径与NHEJ是竞争关系,只要Fanconi贫血途径过度活跃,就会影响基因敲除的效率。而且,在CRISPR/Cas9系统里,FANCD2蛋白能且只能在Cas9切开的位点积聚,那么它就可以作为Cas9切口的有效标志,这就可以帮助科学家们快速准确地找出靶向和脱靶的切口。

这个新的途径DNA修复机制有了新的理解也为用于DNA的有效防治肿瘤有了新的方向,也为治疗肿瘤带来新的希望。