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揭秘糖尿病如何致癌?

研究资料表明,糖尿病患者中肿瘤发病率可高达28.35%,远远高于普通人群各年龄段最高的1.16%发病率,比较明显的癌症包括子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌等

为什么糖尿病患者的恶性肿瘤发病率如此之高,是巧合还是有必然的联系呢?科学研究认为糖尿病导致恶性肿瘤发病率增加是与高血糖本身以及胰岛素抵抗有关。同时,二甲双胍作为糖尿病治疗的一线用药,它不仅能降血糖,还有预防癌症的作用。有研究表明,二甲双胍还可减少各种肿瘤的发病风险,抑制肿瘤转移,阻止肿瘤血管生长。那么,糖尿病和癌症间是否存在不为人知的联系?日前,以复旦大学、复旦大学附属中山医院为首的研究团队在著名学术期刊《Nature》上发表的论文揭示了糖尿病致癌新通路,为癌症防治提供了全新的思路!

癌症的发生、发展是一个复杂而漫长的过程,而表观遗传调控在肿瘤的发生和发展中发挥了重要作用。与癌症有关的因素可分为外源性和内源性两大类癌症的表现可以与内源性的遗传因素和免疫因素有关也可以与外源性的环境的改变有关

特定环境可引发一部分健康的基因组产生非正常表达,使机体的抗癌防线逐步失去效用,最终导致癌症的发生。该研究团队指出,糖尿病“创造”的高糖环境,恰恰是引发健康基因组异常表达的“契机”。

糖尿病究竟是如何引发癌症的呢?癌症的表观遗传修饰。常见的表观遗传修饰包括DNA甲基化(5mC)和羟甲基化(5hmC),其中5mC可导致肿瘤抑制基因在转录水平上的抑制,而5hmC则参与了基因的去甲基化过程,可促进抑癌基因的表达。

    在这表观遗传修饰的过程中,涉及了一个重要的蛋白—TET2蛋白,它可以催化5mC向5hmC的转化,同时,TET2蛋白还是AMP激活激酶(AMPK)的底物,AMPK可以在丝氨酸99处磷酸化TET2,从而保持肿瘤抑制因子的稳定性。

当然这是正常情况下的表观遗传修饰,糖尿病所致的高血糖环境,恰恰打破这种和谐的抑癌状态。研究人员发现,这种高糖环境会显著抑制身体内AMPK的活性,抑制其对TET2蛋白的磷酸化,使TET2蛋白稳定性降低,从而抑制5mC向5hmC的转化。

5hmC减少,就导致肿瘤发生的可能性大大增加。那么如何降低这个风险的呢?二甲双胍作为糖尿病治疗的一线用药,它不仅能降血糖,还有预防癌症的作用,但具体机制一直不明。

研究人员利用二甲双胍做了相应的细胞和动物实验,发现二甲双胍可以激活AMPK,使其磷酸化下游的TET2蛋白,增强TET2稳定性,促进5mC向5hmC的转化, 从而抑制肿瘤的生长,而且二甲双胍的抑制作用效果明显依赖于TET2,也就是说,药物治疗的关键并非直接降低血糖水平,而是恢复AMPK活性。那是不是说就不要管血糖水平了呢?当然不是,毕竟高血糖对AMPK活性有抑制作用,降低血糖对防治部分肿瘤的发生还是有一定作用的。

这项研究让我们知道糖尿病导致癌症的联系也知道糖尿病药物在降糖的同时如何预防癌症这对于今后预防肿瘤提供了一个新的方向