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NAFLD-HCC治疗新靶点—SQLE

非酒精性脂肪肝(NAFLD),已经成为发达国家中肝细胞癌(HCC)的主要病因,NAFLD相关HCC患者的生存期更短,肿瘤分期更晚,接受肝移植的可能性更低。但导致其形成的机制在很大程度上是未知的,靶向治疗目前是不可用的。

 

科学家对NAFLD-HCC样品的RNA测序分析显示,在NAFLD-HCC患者中,squalene epoxidase (SQLE)是最高的异常代谢基因。小鼠肝细胞特异性的Sqle基因表达加快了高脂、高胆固醇饮食诱导肝癌的发展。SQLE通过其代谢物、胆甾醇酯和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)发挥其致癌作用。增加的SQLE表达促进胆甾醇酯的生物合成,从而诱导NAFLD-HCC细胞的生长。SQLE增加NADP+/NADPH (NADP+)比率,引发一系列的事件,包括氧化应激诱导的DNA甲基转移酶3A (DNMT3A)表达,DNMT3A介导的PTEN的后生抑制,以及AKT-mTOR的活化(哺乳动物雷帕霉素靶)。在人类NAFLD-HCCHCC中,

SQLE被过度表达,其表达与患者预后差有关。Terbinafine,美国食品和药物管理局批准的抗真菌药物靶向SQLE,显著地抑制了NAFLD-HCCHCC细胞的sql诱导的NAFLD-HCC细胞生长,并在异种移植模型和SQLE转基因小鼠中抑制肿瘤的发展。通过terbinafine抑制肿瘤生长,与降低胆固醇酯浓度,恢复PTEN表达,抑制AKT-mTOR,与阻断SQLE功能相一致。总的来说,我们在NAFLD-HCC中建立了SQLE作为癌基因,并提出重新利用SQLE抑制剂可能是NAFLD-HCC预防和治疗的一种有希望的方法。

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