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Wnt信号在肿瘤形成过程中起重要作用

Wnt信号途径调节控制着许多生命过程,包括生物体的生长、发育、疾病、衰老与死亡等;也包括细胞形态与功能的分化与维持、免疫、应激、细胞癌变与细胞凋亡。它在高等动物的胚胎发育过程中主要参与细胞的增殖、分化、极化、凋亡与抗凋亡等过程。

Wnt的受体是卷曲蛋白(frizzled,Frz),Frz胞外N端具有富含半胱氨酸的结构域,能与Wnt结合。Frz作用于胞质内的蓬乱蛋白(Dvl),Dvl能切断β-catenin的降解途径,从而使β-catenin在细胞质中积累,并进入细胞核,与T细胞因子(TCF)相互作用,调节靶基因的表达。在没有Wnt信号时,β-catenin被降解复合体降解,无法进入细胞核,Groucho与TCF结合。

TCF是一类具有双向调节功能的转录因子,它与Groucho结合抑制基因转录,而与β-catenin结合则促进基因转录。Wnt还需要另外一个受体,即LRP5/6,属于低密度脂蛋白受体相关(LRP),但至今还不清楚它如何与Frz一起活化Dvl。

研究显示,敲除小鼠中编码β-catenin的基因CTNNB1可导致中胚层发育障碍,进而使原肠胚发育停滞。敲除其他Wnt通路的信号分子以及在各种组织中条件性敲除CTNNB1的研究表明Wnt/β-连环蛋白信号在几乎所有器官的形成和维护中发挥作用。例如在肠上皮细胞中,Wnt信号启动几组对干细胞的维持、细胞增殖、分化成潘氏细胞系所必需的转录程序。用实验手段将肠道的Wnt信号的撤除导致干细胞、隐窝和肠上皮受损。与Wnt信号在控制肠道干细胞间隔方面的主要生理作用一致,β-连环蛋白的过度激活(如通过APC的突变失活或CTNNB1的突变激活)会导致小鼠过度生长以及肠道肿瘤的形成。