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前列腺癌研究进展

前列腺癌是目前全世界男性第二大癌症,每年造成超过25万人死亡。我国前列腺癌的发病率虽低于西方国家,但随着社会老龄化、人口城市化、膳食结构西方化,前列腺癌发病率呈显著增长趋势,已位列我国男性癌症发病率的第六位,对男性的生命健康构成严重威胁。目前,常规手术治疗、内分泌及化学药物疗法已进入发展平台期,难以进一步提高疗效,寻找治疗前列腺癌的新方法迫在眉睫。

前列腺癌发生发展的遗传因素复杂多样,存在显著的肿瘤异质性,不同患者的肿瘤在基因组序列、表观遗传学等分子水平上存在巨大差异。这种差异直接导致了相同病理类型的前列腺癌患者对治疗药物的反应(耐药性)也不尽相同。随着高通量测序技术的快速发展,前列腺癌的精准治疗初露曙光。对肿瘤的整个基因组的遗传变异能够实现精确分析,而测序成本的迅速下降也使得测序技术能够为普通患者提供便利,准确判读其体内独有的基因突变情况。但是,目前在肿瘤基因组遗传变异的意义解读和寻找相应的分子靶向治疗手段两方面的工作仍然十分艰巨。

前列腺癌基因组的大样本测序研究发现,四分之三的前列腺癌可根据其关键癌/抑癌基因的突变分为七个分子亚型,包括ETS家族基因融合(ERG、ETV1、ETV4或FLI1),SPOP、FOXA1和IDH1基因点突变,另有四分之一的前列腺癌是由其他未知的遗传改变驱动。

该研究聚焦于SPOP突变的前列腺癌分子亚型。SPOP是一个介导蛋白质泛素化修饰的E3泛素连接酶亚基,目前对其生物学功能知之甚少。2012年,SPOP被首次发现在大约10%的前列腺癌样本中发生点突变。这一亚型肿瘤通常伴有CHD1基因缺失、雄激素受体活性上升和基因组DNA甲基化水平较高等分子特征。然而SPOP突变是如何导致前列腺癌?对该亚型前列腺癌有没有好的分子靶向治疗策略? 这些问题亟待解决。