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宿主蛋白Cyclophilin A调控抗病毒天然免疫新机制

eLife》杂志在线发表了题为“Cyclophilin A-regulated ubiquitination is critical for RIG-I-mediated antiviral immune responses”的最新研究成果,研究揭示了宿主蛋白Cyclophilin A (CypA,亲环素A)RIG-I介导的抗病毒天然免疫的调控机制。该研究从天然免疫角度揭示了CypA如何通过调节天然免疫反应来影响病毒的复制,首次阐明了CypARIG-I介导的天然免疫信号通路中的作用靶点及其泛素化调控机制,更深入地了解了CypA在抗病毒天然免疫领域的功能。

CypA是一种肽基脯氨酰顺反异构酶,在各种组织中广泛存在,高度保守。CypA是免疫抑制剂cyclosporin A(CsA)的细胞内受体,并且在蛋白质的折叠、信号转导、炎症、肿瘤发生以及病毒复制过程中发挥着重要作用,但CypA在天然免疫过程中的作用和调控机制尚不清楚。

该研究从天然免疫角度,进一步揭示了CypA如何通过调控I型干扰素的产生来影响病毒的复制。在293TBMDMU937、人单核细胞以及小鼠上的实验结果表明,CypA抑制SeVVSVRIG-I识别病毒的复制,促进病毒感染或poly(I:C)转染激活的I型干扰素和干扰素诱导基因的产生,并且基因敲除小鼠的抗病毒能力明显降低。SeV感染后,CypA促进IRF3的磷酸化及二聚体的形成,上调p65的磷酸化,表明CypA同时调控NF-κBIRF3信号通路。进一步研究发现,CypA能够与RIG-I相互作用,增强RIG-IE3泛素连接酶TRIM25之间的结合,从而促进TRIM25介导的RIG-IK63泛素化,招募更多的RIG-I与线粒体上的MAVS结合。另一方面,CypA通过与TRIM25竞争性地与MAVS结合,抑制TRIM25介导的MAVSK48泛素化,增强MAVS的稳定性。以上研究结果表明,CypA能够促进RIG-IK63泛素化,同时抑制MAVSK48泛素化,从而正向调控I型干扰素的产生。

图:CypARIG-I介导的抗病毒天然免疫的调控机制模式图。CypARIG-IC端结合,促进TRIM25RIG-IN端结合,增强RIG-IK63泛素化;CypATRIM25竞争性地与MAVS结合,抑制MAVSK48泛素化。

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