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沙利度胺:了解药物及其代谢产物纯度和手性的重要性

图:沙利度胺手性结构

50年代发生的Softennon灾难使医药行业充分意识到,了解药物的纯度、手性特征及其代谢物尤为重要。这场灾难涉及到的是20世纪50年代出售,以各种品牌,如Contergan和Softenon消旋体的手性药物沙利度胺(Thalidomide)。然而1960年研究发现沙利度胺作为一个手性化合物,其R-构型具有抑制妊娠反应活性,而S-构型会导致孕妇流产甚至对新生儿有致畸性。

直到20世纪50年代,一个化合物的手性能用化学方法鉴定,有机化合物研究人员F. Kogl 致力于天然产物的分离和手性相关的癌症理论,F. Kogl 启发利用X射线衍射技术直接确定分子作为天然和非天然氨基酸的重新测定。

第一个对有机化合物独立结构的测定,是1950年鉴定的鉫(+)—酒石酸钠。这是一项在需要长时间曝光情况下非常重要的实验,半个世纪以来该技术都有其优势。随着衍射和计算机硬件及反常色散对结构细化软件贡献的进步,该技术对改善已知结构的两个对映体的模型,同时保持一个作为代表真正的绝对结构体且具有最低R值的情况较为常见。概率测试,来确定所选择的绝对结构的有效性经常是不确定的,因此,改善这样情况的工作仍在持续。

弗莱克(Flack)参数引入提供了一套解决方案,经可靠的统计分析表明,绝对结构分配通常是含大量使用共振的重原子的化合物。然而,这对仅含O,N,C和H类型的轻原子是罕有的,但轻原子绝对结构的确定对药学研究人员来说具有极大兴趣。为解决该技术的可靠性问题,Hooft等采用了新方法。随后,类似的方法,共同解决为细化后的方法已在不同的软件包中得到了实现。