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Asprosin--II型糖尿病治疗的新靶点

cell杂志最新报道,美国贝勒医学院的科学家们研究发现了一种能够直接调控血糖和胰岛素的激素,这种激素由白色脂肪分泌,科学家们因此将他称为Asprosin(在我们将它翻译为白脂素)。

新生儿早衰症(NPSNeonatal Progeroid Syndrome)是一种非常罕见的遗传病,患者表现出发育迟缓,皮下脂肪减少,血脂水平异常动脉粥样硬化等症状,绝大多数患者因心脑血管基本早逝,寿命不超过20岁。

Chopra和他的研究团队在研究该病的发病机制过程中发现,这种能量代谢紊乱与激素aspeosin有关。asprosin是原纤蛋白前体的C端剪切产物,而早衰症患者体内编码原纤维蛋白的基因FBN1发生截短突变,该基因转录生成的mRNA因机体保护作用(无义介导的mRNA降解,nonsense-mediated decay,NMD)而被降解,asprosin的表达量远低于常人。

他们发现基因FBN1在脂肪组织中的表达量最高,而脂肪作为一个重要的分泌器官,asprosin主要由脂肪组织分泌。

体内asprosin的浓度与进食有关,饮食后asprosin浓度降低,禁食则使之升高。asprosin会对血糖和胰岛素水平产生影响。向小鼠体内注射asprosin后,血糖开始上升,随后胰岛素浓度也上升,在注射1小时后血糖浓度得以恢复。而持续给小鼠注射asprosin或使用腺病毒使小鼠持续内源性表达asprosin,可发现小鼠的血糖和胰岛素均维持较高的水平,而其他激素如胰高血糖素,儿茶酚耐等则不受影响。该症状与二型糖尿病一致。

asprosin的作用机制的研究表明,在体内,asprosin可靶向运输到肝脏部位并特异性的与肝细胞表面受体结合,激活G protein-cAMP-PKA信号通路,调控肝细胞释放葡萄糖进入血液中,asprosin的剂量与该通路的激活正相关,也与葡萄糖的释放量正相关。

早衰症患者体内因缺乏Asprosin而不能完成上述过程,通常表现为较低水平的血糖和胰岛素。与之相反的,高血糖及高胰岛素水平的肥胖/糖尿病患者体内往往含有较高水平的asprosin

Chopra和他的团队希望能通过免疫阻断的方法来抑制asprosin的作用。他们将asprosin的抗体注射到糖尿病模型小鼠的腹腔中,抗体与asprosin结合而降低asprosin的水平,达到抑制asprosin,阻断PKA信号通路的效果。结果显示单一剂量的抗体就能够降低体内小鼠体内的血糖和胰岛素水平,若对小鼠长期注射抗体,便可以完全治愈小鼠的胰岛素耐受。 

该激素的发现有助于糖尿病的机制的研究,也为糖尿病治疗提供了新的思路和方法,它有望成为糖尿病治疗的新靶点。